¿Deben recibir clopidogrel los pacientes sometidos a CRM de urgencia?

En esta ocasión los doctores Gustavo Pedernera y Eugenio Korolov debatirán acerca de si los pacientes sometidos a CRM deben recibir o no clopidogrel luego de la cirugía y en que situaciones.
Usted puede votar con cual de las dos posturas esta de acuerdo.

mbenzadon escribió:En esta ocasión los doctores Gustavo Pedernera y Eugenio Korolov debatirán acerca de si los pacientes sometidos a CRM deben recibir o no clopidogrel luego de la cirugía y en que situaciones.
Usted puede votar con cual de las dos posturas esta de acuerdo.

Ante todo quiero agradecer al foro la oportunidad de poder emitir mi opinión en esta controversia.
con respecto a la votación, " no estoy de acuerdo en que los pacientes nunca deban recibir clopidogrel sometidos a CRM ".
En determinadas circunstancias como un post CRM en contexto de un SCA, las guías europeas sugieren que se deba considerar la administración de clopidogrel junto a AAS por un período de 9 a 12 meses, grado B de recomendación, basados en subanálisis de estudios de nivel 1b.

Es indiscutible el rol de los antiplaquetarios tienopiridinicos en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos en cuanto a la disminución de la incidencia de los eventos tales como IAM tipo Q, reinfarto, angina recurrente o refractaria, ACV 1,2.

A su vez, cirugía de revascularización miocárdica (CRM) sigue siendo uno de los principales métodos del tratamiento de la cardiopatía isquémica, sea en forma programada en pacientes estables, o en situaciones de urgencia, como en los casos de los síndromes coronarios en curso.
Hasta ahora sigue siendo contradictoria y no concluyente la indicación de la doble antiagregación plaquetaria con el uso de aspirina y clopidogrel en el postoperatorio de CRM de urgencia. Esta indicación se sustenta en una serie de trabajos, en su gran mayoría observacionales y retrospectivos, no exentos de los sesgos propios de este tipo de estudios 3,4.

Para contestar esta inquietud revemos que es lo que se ha escrito al respecto.
Veamos primero que dicen las guías internacionales sobre el asunto:
- Las guías de revascularización miocárdica de ACCF/AHA 2011 y de ESC/EACTC 2010 recomiendan el uso de aspirina dentro de las primeras 6 horas de postoperatorio (nivel de evidencia A). Solo en caso de intolerancia o alergia a la Aspirina, se recomienda el uso de clopidogrel 75 mg (nivel de evidencia C) 5,6.
- La guía de tratamiento de SCASST de ACC/AHA 2007 recomienda, con nivel de evidencia C, en postoperatorio de CRM de urgencia, continuar con el mismo tratamiento, que marca la guía según el riesgo coronario estratificado 7.

En la bibliografía encontrada, según nuestra opinión, no hubo evidencia suficiente que sustente el empleo de clopidogrel en el postoperatorio de CRM de urgencia. Así, entre estudios randomizados, con suficiente poder estadístico, el estudio CURE, que fundamentó el uso de la droga en SCASST, en su subanálisis de los pacientes referidos a la cirugía de urgencia, demostró que el beneficio principal se obtuvo con el tratamiento con el tienopiridinico antes, y no después, de la CRM de urgencia. Un dato muy importante es que la droga se reiniciaba en postoperatorio mas allá de los 10 días transcurridos después de la cirugía. Se reinició clopidogrel en postoperatorio en el 75,3% de los pacientes previamente tratados 8.

Otro estudio randomizado, publicado en 2010, efectuó el análisis de la competencia (hiperplasia intimal) de los puentes vasculares con o sin tratamiento concomitante con clopidogrel a un año de evolución, como evento primario. Como evento secundario, se evaluaron los eventos clínicos, como muerte total, muerte cardiovascular, IAM, recurrencia anginosa. En ninguno de ellos se halló diferencia significativa entre los dos grupos tratados 9.

Para el público interesado recomiendo la lectura de dos revisiones sobre el tema, que mediante un análisis bibliográfico detallado, concluyen, que no habría fundamentos lo suficientemente fuertes, que sustentaran la indicación de clopidogrel en postoperatorio de CRM en contexto de los síndromes coronarios agudos 10,11.

Para nuestra opinión, existieran poblaciones de los pacientes, en las cuales el uso de clopidogrel podría llegar a ser beneficioso en situaciones de evento coronario agudo. Por ejemplo, en casos de cirugía off pump con revascularización incompleta, revascularización incompleta debido a malos lechos y/o conductos, o, en los pacientes recientemente angioplastiados con stent. En estas poblaciones la doble antiagregación podría favorecer la mejor evolución clínica de los pacientes (nivel de evidencia C).

Por todo recientemente expuesto, creemos que la indicación formal de clopidogrel en postoperatrio de CRM de urgencia seria una mera especulación de algunos de los expertos en el tema.

1. COMMIT trial. Lancet 2005;366:1607-1621
2. CURE trial. N Engl J Med 2000;345:494-502.
3. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;138:1377-84.
4. J Am Coll Cardiol 2011;57:1202-9.
5. Circulation. 2011;124:652-735.
6. European Heart Journal (2010)31.2501-2555.
7. JACC Vol.50, No. 7, 2007.
8. Circulation. 2004;110:1202-1208.
9. Circulación. 2010;122:2680-2687.
10. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery 5(2006):755-760.
11. Am J Cardiol 2009;103:1687-1693.

El beneficio de clopidogrel en el postoperatorio de cirugía de revascularización miocárdica continua siendo un tema de debate.
Las actuales guías recomiendan que el clopidogrel debe mantenerse por un período de 9 a 12 meses en los pacientes con síndrome coronario agudo revascularizados por CRM (Clase I nivel de evidencia A).
Incluso no recomiendan la interrupción del clopidogrel en las cohortes
de alto riesgo, como las que tienen isquemia activa en presencia de
una anatomía de riesgo (p. ej., tronco coronario izquierdo o enfermedad
multivaso proximal grave).
Sólo a los pacientes con riesgo de sangrado muy alto, como en la reintervención quirúrgica o la CRM compleja con intervención
valvular, puede ser razonable interrumpir el clopidogrel transitoriamente
los 3-5 días previos.
El tratamiento antiplaquetario doble debe reanudarse en cuanto se considere seguro.

Sin embargo, realice una búsqueda bibliografica sobre estudios que avalen esta indicación, haciendo hincapié en los beneficios isquémicos, sin dejar de lado las eventuales complicaciones hemorrágicas.

Entre ellos el estudio CURE, en el que se demostró que la combinación de clopidogrel y aspirina fue superior a la aspirina sola para los pacientes hospitalizados por SCA. Entre los 12562 pacientes, 2072 (16,5%) fueron sometidos a CRM y 2658 (21,2%) fueron sometidos a ATC.
Los pacientes fueron randomizados a recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg por vía oral y luego 75 mg diarios) o placebo en forma de doble ciego y continuó durante 3 a 12 meses. En los pacientes sometidos a CRM, la frecuencia de muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fue del 4,7% para el placebo y 2,9% para clopidogrel (RR, 0,56, IC 95%, 0,29 a 1,08).
La tasa de hemorragia potencialmente mortal fue del 5,6% para clopidogrel y del 4,2% para el placebo (RR = 1,30, IC 95%, 0,91 a 1,95; no significativa), sin aumento de la necesidad de reoperaciones por sangrado.

En base a estos resultados, varios estudios han reportado análisis de subgrupos, con el fin de estimar el efecto del clopidogrel de acuerdo a su riesgo de eventos cardiovasculares futuros.
En el sub-estudio del CURE realizado por Budaj y Yusuf el efecto del tratamiento se analizó en diversos grupos de riesgo de acuerdo con el modelo de riesgo TIMI. El resultado primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular aumenta proporcionalmente con el aumento del riesgo de acuerdo con la puntuación de riesgo TIMI. El impacto de clopidogrel frente a placebo en la tasa del resultado primario fue la siguiente: grupo de bajo riesgo (TIMI 0 a 2), el 4,1% frente a 5,7% (riesgo relativo [RR], 0,71; 95% intervalo de confianza [IC] , 0,52 a 0,97, P <0,04), de riesgo intermedio, el grupo (puntuación TIMI 3 a 4), un 9,8% frente a 11,4% (RR = 0,85, IC 95%: 0,74 a 0,98; P <0,03), y el grupo de alto riesgo (TIMI 5-7), el 15,9% frente a 20,7% (RR = 0,73, IC 95%, 0,60 a 0,90, P <0,004). No hubo evidencia de heterogeneidad estadística entre los grupos.
El beneficio de clopidogrel ha demostrado en el ensayo CURE ser consistente en los pacientes con síndromes coronarios agudos de bajo, intermedio y alto riesgo.

El beneficio de la terapia con tienopiridinas en el posopratorio de cirugía de revascularización miocárdica, también se reprodujo en el estudio publicado en la revista JACC por Rikke Sorensen y col, donde incluyeron 3545 pacientes entre 2002-2006 que presentaron SCA y requirieron CRM de urgencia, de estos, 957 (27,0%) fueron tratados con clopidogrel después de la cirugía, con una media de seguimiento de 466 ± 144 días, 14 (1,5%) pacientes murieron de cualquier causa en el grupo de clopidogrel comparado con 136 (5,3%) en el grupo sin clopidogrel (p < 0.0001). El punto final combinado de IAM recurrente y todas las causas de muerte fueron 39 (4,1%) y 203 (7,8%), respectivamente (p = 0.0003). IAM recurrentes o muerte por cualquier causa se produjo en 38 (4,0%) y 57 (6,0%), respectivamente (p = 0,05), mientras que IAM recurrente fueron 25 (2,7%) y 23 (2,4%), respectivamente (p = 0,78). Entre todos los pacientes, se observó menos casos de muerte cardiovascular entre los pacientes tratados con clopidogrel (p = 0,03) en comparación con pacientes sin clopidogrel. Sangrado se produjó en los 47 (4,9%) pacientes tratados con clopidogrel y 122 (4,7%) pacientes sin tratamiento clopidogrel (p = 0,73).
Por otra parte es importante poder inferir los riesgos de sangrado que conlleva esta terapia, y que en la actual práctica diaria puede en forma equivocada, a mi juicio, discontinuar dicho tratamiento.
Algunos estudios observacionales demostraron un aumento significativo de las tasas de transfusión sanguínea y reintervención, pero no de la mortalidad, cuando el clopidogrel se administraba los 5 días previos a la CRM.
En el estudio ACUITY, se sometió a 1.539 pacientes a CRM; el 50,9% de ellos había recibido clopidogrel antes de la intervención. Los pacientes expuestos a clopidogrel tuvieron una hospitalización prolongada (12 frente a 8,9 días; p = 0,0001), pero menos episodios isquémicos (muerte, IAM o revascularización no programada) a los 30 días (el 12,7 frente al 17,3%; p < 0,01), y no presentaron una tasa de hemorragias mayores no quirúrgicas más elevada (el 3,4 frente al 3,2%; p = 0,87) o hemorragias mayores posquirúrgicas (el 50,3 frente al 50,9%; p = 0,83) que los pacientes que no recibieron clopidogrel antes de la CRM. El uso de clopidogrel antes de la cirugía fue un predictor independiente de la reducción de episodios isquémicos, pero no de un exceso de sangrado.
Asimismo, Vaccarino y col., concluyeron que los pacientes premedicados con clopidogrel y CRM sin CEC presentaron una incidencia mayor de transfusión y de reoperación por sangrado, con igual mortalidad.
Un último metaanalisis publicado en European Heart Journal, incluyó 34 estudios (22584 pacientes sometidos a CRM, con o sin clopidogrel) observaron la ausencia de diferencia significativa en la mortalidad (OR 1.44, IC 95% 0.97-2.1, p = 0,07), IAM postoperatorio (OR 0.57, IC 95% 0.31-1.07, p = 0,08) y en las tasas de accidente cerebrovascular (OR 1,23, IC 95% 0.66-2.29, p = 0,52). El combinado de eventos mayores (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte) tampoco fue diferente en los dos grupos (OR 1.10, IC 95% 0.87-1.41, p = 0,43). Las tasas de reintervención se elevan con el clopidogrel, pero han reducido con el tiempo, y no fueron estadísticamente significativos en los pacientes con SCA (OR 1,5, IC 95% 0.88-2.54, p = 0,13).

Por último, dada la evidencia que existe sobre el claro beneficio de la terapia con clopidogrel en los pacientes sometidos a CRM de urgencia que sufrieron un SCA, y su continuidad posterior, debe ser indicado a pesar del riesgo de sangrado. Varios estudios señalan el aumento de sangrado de los pacientes tratados con clopidogrel, sin embargo no se demostró aumento de la mortalidad a raíz del exceso de hemorragias.

Referencias:
ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.
European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054

Efficacy of Post-Operative Clopidogrel Treatment in Patients Revascularized With Coronary Artery Bypass Grafting After Myocardial Infarction.
Rikke Sørensen, MD,*† Steen Z. Abildstrøm, MD, PHD,† Peter R. Hansen y col. J Am Coll Cardiol 2011;57:1202–9)

Fox KA, Mehta SR, Peters R, et al. Benefits and risks of the
combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical
revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the
Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events
(CURE) trial. Circulation 2004;110:1202– 8.
Safety of clopidogrel being continued until the time of coronary artery bypass grafting in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 34 studies
Sukhjinder S. Nijjer1, Geoff Watson1, Thanos Athanasiou2 and Iqbal S. Malik.Eur Heart J (2011) 32 (23): 2970-2988.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute
coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med
2001;345:494 –502.

Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, et al. Benefit of clopidogrel in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in
various risk groups. Circulation 2002;106:1622– 6.
Resultados de la cirugía coronaria sin circulación extracorpórea en pacientes premedicados con clopidogrel y sin él: análisis comparativo- Rev. argent. cardiol. v.75 n.6 Buenos Aires nov./dic. 2007